2030年，泰德·莫斯比（Ted Mosby，由鲍勃·沙加特配音）坐在两个孩子身旁，开始缓缓讲述自己是如何遇见他们母亲的故事。故事回溯至2005年，27岁的单身建筑师泰德（乔什·拉德诺 饰）与大学结识的挚友——法学院学生马修（杰森·席格尔 饰）及其相恋9年的女友、幼儿园老师莉莉（艾丽森·汉妮根 饰）合租在一起。马修向莉莉求婚的喜讯，深深触动了泰德，让他对步入婚姻殿堂充满了无限憧憬，渴望找到属于自己的灵魂伴侣。然而，自诩为泰德“最好朋友”的巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 饰）却对此极力反对。巴尼是个典型的花花公子，在一家大型公司担任神秘的高管职位，笃信“安定下来是不可能的”，认为女性只是一夜情后便不再理会的玩伴，其泡妞手段极为高明且花样繁多。为了寻找完美配偶，泰德踏上旅程，并在酒吧遇见了来自加拿大、充满雄心壮志的年轻女主播罗宾（寇碧·史莫德斯 饰），迅速坠入爱河。岂料在第一次约会的当晚，泰德便心急如焚地表白“I love you”，将女神吓跑，导致恋情无疾而终。罗宾崇尚自由独立，不喜欢婚姻的束缚，两人因观念差异最终决定退回朋友关系，而罗宾也渐渐融入了他们的好友圈。为了解决泰德的爱情困扰，几位损友争相为他出谋划策。而在未来的泰德讲述故事时，他早已透露罗宾并非孩子们的母亲，因为他在孩子面前一直称呼其为“罗宾阿姨”。在老爸早已确定的情况下，究竟谁才是那个真正的“老妈”？这一悬念将贯穿全剧始终。