大型宫廷古装剧《明珠游龙》讲述了明熹宗朱由校本是懵懂少年，不知民间疾苦家国大任，只一心沉醉于木匠雕工。直至遇到了深明大义的皇后张嫣和活泼率真的妃子张宝珠后，在两位奇女子的影响下，他才逐渐成长起来，随后与兄弟朱由检一起，试图挽救风雨飘摇的大明王朝。明熹宗朱由校天生痴迷木工，一日为雕刻小像出宫寻觅良材，偶遇民间木工大赛。技艺超群的他亲自下场参赛，令原冠军败北。凭借大赛奖品——一块千年沉香木，朱由校雕出了一尊超凡脱俗的仙子像。恰逢备选秀女中有一名叫张嫣的女子，竟与小像长得一模一样，朱由校惊为神示，遂将张嫣立为皇后；同时将奶妈客氏力荐的魏忠贤侄孙女魏婉洛立为妃子，此举引发了客氏的强烈不满。朱由校夺冠之举惹怒了市井女混混张宝珠。为给本应夺冠的自家兄弟打抱不平，张宝珠处处与朱由校作对，甚至将微服出宫的朱由校绑架。最终，朱由校蒙外地进京请愿的小县丞李光济援手才得以脱身回宫。因这段插曲错过大婚的朱由校，索性将张宝珠弄进宫中慢慢惩罚。入宫后，张嫣发现自己与天真的朱由校并无太多共同语言，反而是与知书达礼的皇弟朱由检志趣相投，二人渐生微妙情愫，却始终发乎情止于礼。朱由校派张嫣管教张宝珠，张宝珠在过失之下误伤张嫣，太医诊脉时意外发现张嫣已怀有身孕。客氏与魏忠贤（客魏）因此深感不安，暗中操作致使张嫣不幸流产。张宝珠仍旧与朱由校处处做对，而给皇帝做木工打下手的宫女楚楚引起了朱由校的注意。野心勃勃的楚楚为寻靠山，与客氏一拍即合。与此同时，张嫣开始与进宫陪伴自己的表妹张婵一同寻找客魏加害自己的证据，在查证过程中，她发现善良的魏婉洛竟在暗中施以援手。客魏察觉皇后并不简单，便设计使皇帝病倒，并诬陷皇后染上传染病，妄图废后立楚楚，幸而事情被朱由检揭发。立妃无望的楚楚假怀孕后流产；张宝珠则醋意大发，赌气出宫。朱由校想尽办法将张宝珠哄回宫中，二人在此番波折中对彼此产生了情愫。楚楚晋封贵人后，张宝珠要求在宫中当女官，遭客氏强烈反对。朱由校带着张宝珠离宫出走，却在李光济的家乡发现了魏忠贤鱼肉百姓的实情。朱由校由此对魏忠贤起了防备之心。此时云南黔国公带妹妹进京受封，郡主看上了已入朝为官的李光济，李光济借此获得爵位，成为朱由校的左膀右臂。楚楚产子后，客氏不惜毒害皇子嫁祸皇后。朱由检为皇后开脱，却被反咬与皇后私相授受。钦慕朱由检的张婵将客氏出示的证据揽在自己身上，朱由检也不得不娶张婵为妻以平息风波。河南蝗灾爆发，魏忠贤勾结当地富商私吞官粮。朱由校用计查明案件后，决定放长线钓大鱼，彻底清除魏忠贤党羽。他借口祭祖离宫，将朝中防务交于魏忠贤，意在引出魏党余孽。孰料魏忠贤识破后龟缩不出，东林党人杨涟为激其行动反遭陷害牺牲。客魏一计不成又生一计，蓄意害死小皇子并弄伤朱由校，随后以造反罪名嫁祸给朱由检。危机一触即发，阉党与帝党展开正面交锋。在这场惨烈的斗争中，张婵为保护朱由检身亡，看清客魏祸心的楚楚也惨烈牺牲，魏婉洛则看破红尘遁入空门。朱由校本希望选择假死，将权力赋予朱由检和张嫣，自己则带着已加封为贵妃的张宝珠离宫做一对神仙伴侣。但在关键时刻，朱由校用自己的牺牲，为被围困的朱由检换来了生机。朱由检度过险境登基之后，将一代巨奸正法。多年以后，带着孩子隐居于世间的张宝珠，一直在等着朱由校回来……