本故事发生在清朝末年，沧州乡下郎中喜来乐（李保田 饰）带着徒弟德福在“一笑堂”行医，常以奇方怪招治病救人。京城靖王爷（徐连升 饰）的爱女患上怪病，被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症。靖王爷病急乱投医，命亲信鲁正明将喜来乐请到京城。没想到，喜来乐竟用难登大雅之堂的裸体熏浴法将格格救活。喜来乐本与世无争，无心留在京城这一是非之地。然而天意弄人，靖王爷不但用计将他强留，更是将其全家老小连同沧州的“一笑堂”一并搬到了京城。从此，一向目中无人的王太医便与喜来乐结下了梁子，屡屡对他暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每化险为夷，更凭借自创的偏方怪招在京城声名鹊起，获得了“神医”的称号。为让喜来乐安心留在京城，靖王爷更是投其所好，将他在沧州的老相好——寡妇赛西施（沈傲君 饰）及其饭馆“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐那爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的“母老虎”，赛西施的到来，更是惹得全家每天鸡犬不宁。随着喜来乐的名气越来越大，他甚至得到了皇帝和慈禧的赏识。而嫉恨交加的王太医也加紧了陷害他的脚步。在风云变幻的晚清时局中，前方等待喜来乐一家人的，究竟会是怎样的命运呢？