《了不起的麦瑟尔夫人》第二季延续着女主角米琪（蕾切尔·布罗斯纳罕 Rachel Brosnahan 饰）的逐梦之旅，在经纪人苏西（艾利克斯·布诺斯汀 Alex Borstein 饰）的全力辅佐下，她向着自己热爱的脱口秀事业继续高歌猛进。然而，家庭内部却泛起了意想不到的波澜。一直以来矜矜业业扮演着完美家庭主妇角色的母亲罗斯（玛琳·辛科 Marin Hinkle 饰），突然迎来了自我意识的觉醒。她毅然决然地抛弃了那个总是无视自己存在的丈夫艾博（托尼·夏尔赫布 Tony Shalhoub 饰），远赴巴黎去追寻自己久违的艺术梦想。为了劝返离家出走的母亲，米琪与父亲不得不踏上前往法国的寻亲之旅。另一边，在离开米琪后，前夫乔尔（迈克尔·泽根 Michael Zegen 饰）回到了父母所经营的工厂试图重新开始，却震惊地发现那里账目亏空、管理混乱。在理清工厂一团糟的烂摊子时，他与米琪的心底却依然残存着对彼此难以割舍的留恋。而在一次度假期间，米琪结识了风度翩翩的外科医生（扎克瑞·莱维 Zachary Levi 饰），两人之间似乎正悄然碰撞出浪漫的火花。在事业攀升与新感情萌芽的交织中，米琪的生活迎来了更加复杂而精彩的篇章。