《射天狼》将时代背景放置在辛亥革命至抗日战争爆发前的动荡乱世，生动再现了一段发生在大西北的传奇往事。特殊的时代背景下，人物的命运与剧情冲突在历史洪流的牵引下漾起巨大的波澜，整部剧通过独特视角为观众讲述了一段鲜为人知、杀机重重的西部抗日秘史。该剧的重要情节围绕着日本侵略势力在敦煌莫高窟全力寻找古老奇书《西域水考》展开。这部珍贵的手稿详细记录了丝绸之路上的水源分布——只有掌握沿途的水源所在，才能真正穿越并掌控这条丝路。日本人处心积虑寻找手稿的目的，正是为了将这条贯穿西北的丝路命脉牢牢握在自己手中。在此阴谋之下，盘踞丝路咽喉天狼古城的马匪“七十九刀”成为了日本间谍团向西渗透的巨大障碍，日方必欲除之而后快。软弱无能的旧政府在日本人的淫威之下一次次兴师剿匪，却两面碰壁，几任镇军先后因剿匪不力被日本人攻讦下台。与此同时，真实身份为日本潜岛家族后人的旭日班布下层层罗网，誓要打破七十九刀的不死神话。一场围绕着水源秘籍、家国大义与生死存亡的西北密战，就此拉开大幕……